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Jede Zelle eines Organismus verfügt nahezu über die gleichen Gene –unabhängig davon zu welchem Organ sie gehört. Deshalb muss genau reguliert werden, welche Gene in welcher Zeller, zu welchem Zeitpunkt exprimiert werden. Dies geschieht über das Epigenom, das nur zum Teil vererbt wird und viel mit unserem Lebensstil und der Ernährung zu tun haben kann. Ob ein Gen stumm bleibt oder ob es angeschaltet wird, hängt von Veränderungen an der DNA ab. Bislang sind vor allem folgende epigenetische Modifikationen bekannt: DNA-Methylierung, Histonacetylierung, Histonmethylierung und nicht-codierende RNA [1].

Vitamin C
© Pascoe

Die DNA-Methylierung ist ein Bereich der intensiv beforscht wird. Durch die Methylierung wird das Ablesen des entsprechenden Gens verhindert. Methylierte Gene sind abgeschaltet, weil eine Transkription nicht mehr möglich ist. Für das Anschalten ist die Demethylierung erforderlich. Eine wichtige Enzymfamilie, die dies umsetzt, sind die TET-Enzyme (ten-eleven translocation Methylcytosin-Dioxygenasen). Damit spielen TET-Enzyme eine wichtige Rolle, wenn es um Differenzierung und Regeneration geht. Mutationen dieser Enzyme sind ursächlich an onkologischen Erkrankungen beteiligt. Denn eine Dysfunktion der TET-Enzyme erhöht das Risiko für Tumorentstehung und -progression, denn die Hypermethylierung der DNA hindert die Tumorzellen daran, auf Differenzierungsreize zu reagieren, und bietet einen Schutz vor Chemotherapie. Aber auch die Differenzierung von Immunzellen, oder die Regeneration nach einem Schlaganfall oder Rückenmarksverletzungen benötigen TET-Enzyme. Ko-Faktor der TET-Enzyme ist Vitamin C und experimentelle und klinische Studien beobachten, dass eine Supplementierung mit Vitamin C die Effektivität der TET-Enzyme verbessern kann [2, 3].

Fatal, wenn der enzymatische Ko-Faktor fehlt

Es ist biologisch plausibel, dass der Mangel eines enzymatischen Kofaktors zu einer eingeschränkten Enzymaktivität führt. Bei onkologischen Patienten kann ein Defizit an Vitamin C die tumorsuppressive Funktion von TET-Proteinen beeinträchtigen – auch wenn keine TET-Mutation vorliegt­ [3]. Besonders ungünstig wirkt sich ein Vitamin-C-Mangel natürlich bei Patientinnen und Patienten mit TET-Mutationen aus [3]. Es ist bekannt, dass ein Funktionsverlust von TET2 zu einer schlechten Prognose bei akut myeloischer Leukämie (AML) beiträgt. Ein Mangel an Vitamin C kann die Aggressivität der Krankheit verstärken und das Risiko eines Rezidivs weiter erhöhen [3]. Und ein Vitamin-C-Mangel ist insbesondere unter Krebspatientinnen und -patienten sehr häufig [4]. Dies ist einfach erklärbar. Reaktive Sauerstoffverbindungen (ROS), die zum metabolischen Verbrauch von Antioxidantien wie Vitamin C führen, werden bei Krebs während der subklinischen Entzündung im Tumorgewebe gebildet und durch die Operation, Chemotherapie und Bestrahlung induziert [4]. Es ist bekannt, dass ein Vitamin-C-Mangel die Tumor-Progression begünstigt [3, 5, 6]. Eine Erklärung hierfür ist die Hypermethylierung der DNA, die das Ablesen wichtiger tumorsuppressiver Gene verhindert [3].

Intravenöses Vitamin C verbessert die TET-Aktivität bei AML

Dies ist das Ergebnis einer randomisierten klinischen Studie (RCT) bei Älteren mit AML [2]. TET2-Mutationen bei Krebspatienten sind fast immer heterozygot. Das legt nahe, dass die Verstärkung der verbleibenden TET2-Aktivität, die durch das funktionsfähige Wildtyp-TET2-Allel kodiert wird, oder die Wiederherstellung der Aktivität von funktionell defekten mutierten TET2-Proteinen eine praktikable therapeutische Strategie für die Behandlung von Patienten mit AML sein könnte [3]. In der erwähnten RCT erhielten 73 ältere Patientinnen und Patienten (im median 68,2 Jahre) mit neu diagnostizierter primärer oder sekundärer AML entweder die Kombination aus Decitabin, Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor, Cytarabin und Aclarubicin, oder diese Kombination plus täglich intravenöses Vitamin (50 – 80 mg/kg Körpergewicht) für 9 Tage. Es wurden zwei Therapiezyklen durchgeführt. Studienteilnehmende mit vollständiger oder partialer Remission erhielten 4 – 5 weitere Therapiezyklen.  In-vitro zeigte Vitamin C in dieser Studie synergistische Effekte mit Decitabin auf die TET2-Aktivität der humanen Leukämie-Zelllinien HL-60 und NB4. Nach dem ersten Therapiezyklus zeigten sign. mehr Patienten in der Vitamin-C-Gruppe eine vollständige Remission (79,92 % vs. 44,11 %; p = 0,004). Zudem war die mediane Gesamtüberlebendzeit in der Vitamin-C-Gruppe sign. verlängert (15,3 Monate vs. 9,3 Monate, p = 0,039) [2].

Vitamin C ist nicht nur Ko-Faktor der DANN-, sondern auch der Histon-Demethylierung, weshalb eine hochdosierte Vitamin-C-Behandlung als neuartiger therapeutischer Ansatz erforscht wird, um metabolische oder epigenetische Dysregulationen zu überwinden und beispielsweise das Epigenom von entarteten Zellen neu zu programmieren. Damit könnten Zellen ihre Fähigkeit zur Differenzierung wiedererlangen und besser auf Standard-Chemotherapien ansprechen [3].

Experimentell verbessert parenterales Vitamin C das epigenetische Profil bei Traumata und Infektionen

Infektabwehr und Wundheilung stellen ebenfalls große Herausforderungen an die Epigenetik. TET-Enzyme sind für die Bildung von Antikörper-produzierenden Plasmazellen genauso wichtig wie für die Regeneration von Nervenzellen nach Rückenmarksverletzungen. Ein Vitamin-C-Mangel, der beispielsweise durch Infektionen, chirurgische Eingriffe oder Traumata induziert wird [7, 8], stellt somit eine ernstzunehmende therapeutische Lücke dar, die es zu behandeln gilt.

Eindrucksvoll zeigt eine experimentelle Studie bei Ratten mit Rückenmarksverletzung die Effekte von intra-peritoneal verabreichtem Vitamin C in einer Dosierung von 100 mg/kg Körpergewicht. Vitamin C steigerte die Expression der TET-Gene im motorischen Kortex des Gehirns, förderte die axonale Sprossung in der Läsionshöhle des Rückenmarks und verbesserte die Erholung der Bewegungsfunktion. Die Autoren fassen zusammen, dass die epigenetische Modulation durch Vitamin C zur funktionellen Erholung nach Verletzungen beitragen könnte [9].

Vitamin C ist auch für das epigenetische Profil der Infektabwehr wichtig. Experimentelle Studien zeigen wie es die TET-vermittelt Entwicklung von Antikörper-sezernierenden Plasmazellen [10] [11] oder von dendritischen Zellen fördert [12]. Umgekehrt blockiert ein Vitamin-C-Mangel die Zell-Differenzierung und schwächt somit die humorale Immunantwort auf eine Antigen-Immunisierung ab [11].

Und nicht zu guter Letzt diskutieren Autoren aufgrund der vielversprechenden Ergebnissen aus experimentellen Studien, dass Vitamin C als verjüngender epigenetischer Ko-Faktor betrachtet werden könnte, um die vorzeitige Alterung normal differenzierter erwachsener Zelltypen zu verhindern [3].

Literatur:

  1. Gottfried, E. Welchen Einfluss hat die Epigenetik? Pharmazeutische Zeitung:, 2022. 06.02.2022.
  2. Zhao H et al. The synergy of Vitamin C with decitabine activates TET2 in leukemic cells and significantly improves overall survival in elderly patients with acute myeloid leukemia. Leuk Res 2018; 66: 1–7.
  3. Lee Chong T et al. Reprogramming the Epigenome With Vitamin C. Front Cell Dev Biol 2019; 7: 128.
  4. Carr AC, Cook J. Intravenous Vitamin C for Cancer Therapy – Identifying the Current Gaps in Our Knowledge. Front Physiol 2018; 9: 1182.
  5. Mayland CR et al. Vitamin C deficiency in cancer patients. Palliat Med 2005; 19(1): 17–20.
  6. Campbell EJ et al. Activation of the hypoxia pathway in breast cancer tissue and patient survival are inversely associated with tumor ascorbate levels. BMC Cancer 2019; 19(1): 307.
  7. Travica N et al. The effects of surgery on plasma/serum vitamin C concentrations: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr 2022; 127(2): 233–247.
  8. Carr AC, Maggini S. Vitamin C and Immune Function. Nutrients 2017; 9(11).
  9. Hong JY et al. Ascorbic Acid Promotes Functional Restoration after Spinal Cord Injury Partly by Epigenetic Modulation. Cells 2020; 9(5).
  10. Chen HY et al. Epigenetic remodeling by vitamin C potentiates plasma cell differentiation. Elife 2022; 11.
  11. Qi T et al. Ascorbic Acid Promotes Plasma Cell Differentiation through Enhancing TET2/3-Mediated DNA Demethylation. Cell Rep 2020; 33(9): 108452.
  12. Morante-Palacios O et al. Vitamin C enhances NF-κB-driven epigenomic reprogramming and boosts the immunogenic properties of dendritic cells. Nucleic Acids Res 2022; 50(19): 10981–10994.

Quelle: Pascoe pharmazeutische Präparate GmbH