Zahlreiche veröffentlichte Studien an Zell- und Tiermodellen liefern bereits bemerkenswerte Beweise für die direkte Rolle der zirkadianen Uhr bei der Krebsentwicklung. Neue Forschungsergebnisse der ETH Zürich zeigen eine unerwartete, wachsende Bedeutung des zirkadianen Rhythmus bei der Metastasierung von Krebs.
Da die Metastasierung die Hauptursache für die Sterblichkeit von Krebspatienten ist, haben Studien ein besonderes Interesse an zirkulierenden Tumorzellen (CTCs) gezeigt, die die Metastasierungskaskade in Gang setzen. Der Einfluss der zirkadianen Uhr auf die Ausbreitung von CTCs und die Bildung von Metastasen könnte die Möglichkeit bieten, Schwachstellen zu entdecken und innovative Anti-Metastasen-Therapien zu entwickeln.
Krebs und zirkadianer Rhythmus
Studien haben gezeigt, dass Nachtschichtarbeit mit einer Verschiebung der zirkadianen Uhr, Schlafmangel und Veränderungen des Lebensstils wie unregelmäßige Mahlzeiten, Alkoholkonsum, Bewegungsmangel und Rauchen einhergeht, die allesamt zusätzliche Risikofaktoren für eine Krebsanfälligkeit darstellen können.
Außerdem befinden sich Schichtarbeiter häufig in einer schlechteren sozioökonomischen Lage. Sozioökonomische Ungleichheiten spiegeln sich häufig in den mit dem Krebsrisiko verbundenen Unterschieden in der Lebensweise, einschließlich der Ernährung, wider. Daher sind zusätzliche, besser definierte epidemiologische Untersuchungen erforderlich, um Entscheidungen im Bereich der öffentlichen Gesundheit und künftige Forschungsarbeiten zu unterstützen.
Genetische und nicht-genetische Methoden zur Störung des zirkadianen Rhythmus bei Mäusen haben einen Zusammenhang zwischen der zirkadianen Uhr und dem Auftreten oder Fortschreiten von Tumoren gezeigt. So beschleunigte die genetische Deletion der Gene Per2 oder Bmal1 bei mutierten Mäusen die Entstehung von Lungenkrebs, was zu erhöhten c-Myc-Proteinspiegeln führte und damit die Krebsausbreitung und die metabolische Reprogrammierung beschleunigte.
Darüber hinaus fördert die Cry2-Mutation die Entwicklung eines aggressiven Lymphoms in Eu-Myc-Modellen. Auch die physiologische Störung des zirkadianen Rhythmus durch chronischen Jetlag oder die Ablation des suprachiasmatischen Kerns (SCN) beschleunigte das Auftreten und Fortschreiten von Tumoren bei Wildmäusen, tumortragenden Mäusen und tumoranfälligen mutierten Mäusen in mehreren Mauskrebsmodellen erheblich. Zu den Krebsmodellen gehörten hepatozelluläres Karzinom, Brustkrebs und Lungenkrebs.
Zeitabhängige Merkmale, die die Metastasierung beeinflussen
Jüngste Fortschritte in der Erforschung von CTC haben gezeigt, dass die Mikroumgebung des Tumors (TME) die Intravasation von CTC beeinflusst. Studien haben auch gezeigt, dass Hypoxie Zell-Zell-Verbindungsproteine hochregulieren und die Intravasation von Clustern hypoxischer CTCs mit verbesserten metastatischen Eigenschaften im Vergleich zu normoxischen CTCs verursachen kann.
Darüber hinaus erhöht die Interaktion zwischen krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) und Krebszellclustern die kollektive Invasion des Primärtumors. Darüber hinaus führt die Interaktion zwischen Krebszellen und perivaskulären tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) zu einer vorübergehenden vaskulären Permeabilität und Zellinvasion durch Aktivierung der Expression des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF-A).
CTCs erwerben Resistenzmechanismen, um sich vor einer hämodynamisch bedingten Verschlechterung zu schützen, indem sie mit CAFs interagieren und die RhoA-Myosin-II-Achse sowie Formine aktivieren. Wenn CTCs mit neutrophilen Granulozyten zusammenarbeiten, verbessert sich ihr proliferativer Zustand, und es wurde auch eine effektivere Metastasierung festgestellt. Schließlich beeinflusst die dynamische Wechselwirkung zwischen den Krebszellen und dem TME die nachfolgenden Schritte in der metastatischen Kaskade und fördert die Besiedlung der Krebszellen und die Metastasenbildung.
Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass die CTC-Bildung tageszeitliche Muster aufweist, was darauf hindeutet, dass der zirkadiane Rhythmus die Metastasierung reguliert. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die zirkadiane Uhr die Intravasation von CTCs bei Brustkrebspatientinnen und in Tiermodellen steuert.
Darüber hinaus steuert der zirkadiane Rhythmus die Etablierung der metastatischen Nische, indem er die Biologie und Funktion des TME kontrolliert. Die Bildung von Lungenmetastasen aufgrund von Melanomzellen folgt einem zirkadianen Muster. Neutrophile, die sich zeitabhängig in der Lunge ansammeln, regulieren die Dauer dieses Prozesses.
Nutzung der Chronotherapie als mögliche therapeutische Technik
Bei der Chronotherapie wird die Verabreichung von Arzneimitteln in einer bestimmten Phase des zirkadianen Zyklus zeitlich angepasst, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu maximieren. Diese Strategie beruht auf drei wichtigen Überlegungen. Erstens kann die Aktivität und/oder Expression jedes pharmakologischen Ziels im Laufe des Tages schwanken.
Zweitens kann die Entstehung von unerwünschten Wirkungen und Toxizität durch den zirkadianen Rhythmus bestimmt werden. Schließlich können sich die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Arzneimittels je nach Tageszeit ändern. Da die meisten proteinkodierenden Gene einem zirkadianen Zyklus unterliegen, ist diese Strategie gut belegt.
Originalpublikation: Diamantopoulou Z et al. A new time dimension in the fight against metastasis. Trends Cell Biol. 2023. DOI: 10.1016/j.tcb.2023.02.002
Quelle: News-Medical.Net
